C'est l'histoire rocambolesque d'Arthur Dent, un homme ordinaire embarqué dans une aventure intergalactique après la destruction de la Terre par une race extraterrestre appelée les Vogons. Le film regorge de personnages excentriques et de situations absurdes, tout en posant des questions philosophiques sur la vie, l'univers et tout le reste. Arthur Dent (interprété par Martin Freeman), un Terrien ordinaire dont la maison est sur le point d'être démolie pour laisser place à une voie rapide. Alors qu'il essaie désespérément de retarder la démolition, il découvre que son ami Ford Prefect (interprété par Mos Def), qui prétend être un extraterrestre, a en fait été envoyé sur Terre pour sauver Arthur d'une destruction imminente. Ford révèle que la Terre est sur le point d'être détruite pour faire place à une voie hyperspatiale. Ford emmène Arthur dans un voyage à travers l'espace à bord du vaisseau spatial Heart of Gold. Ils rencontrent divers personnages extravagants, dont Zaphod Beeblebrox (interprété par Sam Rockwell), le Président de la Galaxie à deux têtes, Trillian (interprétée par Zooey Deschanel), une Terrienne qui est la seule autre survivante de la destruction de la Terre, et Marvin (exprimé par Alan Rickman), un robot déprimé et ultra-intelligent. Le film suit les aventures hilarantes et absurdes de ce groupe improbable de voyageurs interstellaires alors qu'ils explorent l'univers, découvrent le mystère de la vie, de l'univers et de tout le reste (selon le Guide du voyageur galactique, un dispositif électronique humoristique qui contient des informations inutiles), et tentent de trouver le sens de tout cela.